Novas tecnologias revelam cruz

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Após décadas de pesquisas científicas fundamentais e de descoberta de medicamentos, a doença de Alzheimer permaneceu inescrutável e incurável, com um mínimo de progresso terapêutico. Mas em um novo artigo de revisão na Nature Neuroscience, os cientistas do MIT escrevem que, ao empregar a nova capacidade de pesquisa de perfil de célula única, o campo alcançou rapidamente insights há muito procurados com forte potencial para explicar a doença de Alzheimer e fazer algo significativo a respeito. Ao analisar essa nova evidência, por exemplo, os autores mostram que as perturbações da doença convergem em cinco áreas principais da função celular, ou "caminhos", em cada um dos cinco principais tipos de células cerebrais.

As tecnologias de perfil de célula única produzem medições abrangentes da atividade genética em células individuais, como níveis de RNA, que são transcritos do DNA, para que as funções e papéis da célula na biologia do cérebro e a patologia da doença possam ser avaliados . As tecnologias de perfil de célula única vão além do sequenciamento do genoma, que cataloga o DNA presente em quase todas as células de uma pessoa, revelando como cada célula está fazendo uso exclusivo desse conjunto comum de instruções. Ao estudar a doença de Alzheimer, os cientistas têm usado perfis de células únicas para ver como várias células cerebrais, como tipos distintos de neurônios, micróglia e astrócitos, agem de maneira diferente na doença em comparação com a forma como se comportam em um cérebro saudável.

No artigo, o estudante de doutorado do Departamento de Cérebro e Ciências Cognitivas do MIT, Mitch Murdock, e o professor Picower Li-Huei Tsai, diretor do Picower Institute for Learning and Memory and Aging Brain Initiative do MIT, escrevem que, embora as descobertas dos estudos de perfis de célula única confirmem que Embora os terríveis efeitos da doença sejam complexos e de longo alcance, parece haver também cinco vias que se tornam perturbadas em cada um dos cinco principais tipos de células. Investigar esses caminhos, eles escrevem, pode produzir biomarcadores valiosos de doenças e produzir alvos significativos para intervenção terapêutica:

Para cada uma dessas vias em neurônios, micróglia, astrócitos, oligodendrócitos e células precursoras de oligodendrócitos, Tsai e Murdock identificam diferenças específicas na regulação gênica, encontradas em estudos de células únicas, que ocorrem significativamente em cérebros de pacientes com Alzheimer ou modelos de camundongos em comparação com saudáveis amostras de controle.

Por exemplo, Tsai e Murdock destacam mais de uma dúzia de genes, todos intimamente envolvidos no processamento de lipídios, cuja expressão é alterada de várias maneiras em várias células do córtex pré-frontal do cérebro. Para outro exemplo, eles mostram que todos os cinco tipos de células apresentam deficiências no reparo do DNA, embora pela expressão alterada de diferentes genes em cada um.

"Ao identificar os tipos de células vulneráveis ​​e os programas moleculares que lhes dão origem, as intervenções terapêuticas podem reverter as trajetórias celulares aberrantes", escrevem Murdock e Tsai na Nature Neuroscience. "Embora muitas alterações transcricionais sejam específicas do tipo de célula, essas alterações podem convergir em vias de sinalização compartilhadas entre os tipos de células que podem representar alvos para novas estratégias terapêuticas".

Com certeza, observam os autores, ainda há muito trabalho a ser feito, tanto para refinar e melhorar as técnicas de célula única quanto para explorar novas oportunidades relacionadas. O artigo observa uma série de questões que devem ser cuidadosamente consideradas na produção de resultados válidos de perfis de células únicas, incluindo onde as células são amostradas no cérebro para sequenciamento, de quem e em que condições. Além disso, nem sempre é fácil mostrar como as mudanças na expressão gênica afetam necessariamente a biologia e é ainda mais difícil saber se alguma intervenção específica, por exemplo, para direcionar vias de inflamação alteradas, será segura e eficaz como terapia.

Direções futuras, entretanto, podem incluir um maior uso da "transcriptômica espacial", que mede a transcrição de genes nas células onde estão situadas no cérebro, em vez de removê-los para análise. Os estudos devem ser expandidos para incorporar mais amostras humanas, de modo que as variações de doenças e diferenças demográficas possam ser totalmente consideradas. Os conjuntos de dados devem ser compartilhados e integrados, escrevem os autores, e melhores comparações entre amostras humanas e de camundongos são necessárias para entender melhor o quão bem, ou não, eles se sobrepõem.